第５項目の外傷とあまり隔たっていない時期とは、閉鎖性頭部外傷の場合には2年、開放性の場合には10年である。 外傷性てんかんの多くには脳損傷部位に合致したＣＴ上の低吸収域（ＭＲT1強調画像ではlowintensity）が認められる14)。脳波はてんかんの診断には役立つが外傷性てんかんの診断には役立たない。
しかし①一側性の徐波焦点の持続、悪化、再発、②徐波の両側化、③棘波の出現と増大などを示す症例ではてんかんの発生の危険が高いとScherterとWeesely27)は報告している。
Walker基準はきわめて明解である。この基準を満たしたものはまさしく外傷性てんかんと診断できる。
しかし実際の患者でこれを当てはめてみると判断に苦しむ症例が少なくない。すなわち外来患者で外傷性てんかんと診断されている患者でこの基準を６項目とも満たしたのはわずか１割であるとも言われている。
日本における多施設共同研究による外傷性てんかんのリスクファクターの研究11)を次に紹介する。 疾患を重症群（I群126例）と軽症群(II群191例)にわけ５年間に亘り追跡した。I群から16例（12.7％）てんかんが発生した。 II群からは発作を起こした症例は無かった。 そこでI群で発作を起した群と起さなかった群を比較した。 統計的有意差を認めたのは、意識障害、神経症状、CT異常、リスクの重複するもの、脳内血腫、受傷時の飲酒、手術を受けたもの、受傷1ヶ月後の脳波異常、高年齢であった。 もっとも相対的危険率が高かったものは、月単位の意識障害であり、以下リスクの合計が５つ以上、1ヶ月後の脳波異常、手術、大脳半球巣症状、飲酒、全般性大脳機能低下、脳内血腫の順となる。 重回帰分析によると外傷性てんかんに関係する因子として全般性大脳機能低下、早期痙攣、1ヶ月後のCT異常が選定された。 以上より大脳の損傷がより強いほど外傷性てんかんの発生率が高いと要約される。
外傷後てんかんは入院頭部外傷患者の５％以下、重症頭部外傷に対象を限定しても15~35%。 外傷から初回発作までの期間は１年以内が約50%、２年以内が80%程度でその後減少する傾向にあるとする報告が多い1,2,5,9,11,15,17)。戦傷による脳損傷からは３０％発生すると言われている。外傷性てんかんの診断には客観的な脳損傷を立証することが重要であり、CT/MRIなどの所見が有用である。
III)
分類
A post-traumatic epilepsy(PTE)の分類15)
a) immediate PTE：受傷直後に発症するもの：
即時型外傷性てんかん＝超早期てんかん。２４時間以内に発生する。
b) early(onset)PTE：受傷後１週間以内に発症するもの：早発てんかん。a),b),を併せてearly
epilepsyと呼ぶ場合もあるが、正しくはearly/immediate posttraumatic convulsionと呼称するのが正しい。
c) late(onset)PTE：受傷後８日以後に発症するもの。
d)晩発てんかん＝一般に外傷性てんかんはこの晩発てんかんを指す事が多い。
B.外傷性てんかんの発症のhigh risk患者は
a) 意識障害や神経症状を有した症例。
b) 早期てんかんが有った症例。
c)脳実質損傷を伴う症例や手術症例などである。Jennettは意識障害（外傷後健忘posttraumatic amnesia２４時間以上）, 硬膜裂傷、早発てんかんの順で外傷性てんかんの発生に関係しているとした9)。これらの条件がすべて合わさるとてんかんのリスクは70%にまで高まる。
なお、high risk患者でも予防的投薬の有効性を認め無かったとする報告もある。
小林らの報告（1997）13)では、外傷性てんかん（外傷後１週間以降）について他施設共同研究を行ったが、追跡期間平均5.44ヶ月で受傷後１ヶ月以降の慢性期の抗痙攣剤を中止し、外傷性てんかんの発生率を調査したところ、2.20%に外傷性てんかんが生じた。 これらは脳挫傷や急性硬膜下血腫などの脳実質損傷群から生じており、脳実質損傷のない患者では認め無かった。１週間以内のてんかん、脳実質損傷などが危険因子であった。 受傷後慢性期の抗けいれん剤投与がなされた頭部外傷患者群（外傷性てんかん発生率3.1％）と比較し、統計学的有意差を認めなかった。
外傷後1週間以内に起こるearly epilepsy予防のために外傷後早期にphenytoinを投与しても、予防効果が認められないことがYoungらによって報告された37)。 しかしearly epilepsyを起した患者に対してはphenytoin、(phenytoinが無効の場合にはphenobarbitalの静注）などの抗痙攣剤の静脈内投与が望ましい。 特にphenytoinを静脈内に投与して血中濃度を25-35μg/mlに保ち、early epilepsyに伴う再発発作と発作に伴う副作用を防止すべきである。
その後6ヶ月phenytoinを投与し15-20μｇ/mlに血中濃度を保ち、脳波がてんかん性でない場合には中止する。Late posttraumatic epilepsyが起こった時には最終発作後1年間薬剤を続け、脳波所見と何回lateposttraumatic epilepsyが起こったかによって薬剤の投与をどうするか判断する37)。
一方杉山ら30)はearly epilepsy を起すﾘｽｸの高い症例ではphenytoinの予防投与をすべきであると主張しているがcotrolled studyではない。 Youngと杉山の方針でoutcomeに変わりがないかどうかを今後明らかにすればphenytoinの投与法が明らかになるであろう。
IV) 外傷・術後けいれんの抑制の目的
脳挫傷を伴う重症な頭部外傷あるいは脳損傷を伴う脳手術後には、術前のてんかんの有無に関わらず、抗てんかん薬を用いた方が良い。その理由は
① 痙攣による二次的脳障害の防止 外傷急性期あるいは脳手術後にけいれんが起こると、神経細胞のanoxiaにより、脳浮腫は増強し、意識障害や麻痺が増悪し、回復を阻害するばかりでなく、herniationを惹起することもある。 抗てんかん薬が術後急性期の痙攣予防にも効果を示すことは明らかである。
② 脳保護作用
抗てんかん薬には脳保護作用がある。
Phenytoin(PHT)の脳保護作用が注目されてきたが、PHTは細胞内外の陽イオンの移動を抑制することにより膜安定化作用を現し、低酸素脳や虚血脳に対して脳保護作用を示すとされている12)。 1974年日本で合成されたﾍﾞﾝｿﾞｲｿｷｻｿﾞｰﾙ系抗てんかん薬であるzonisamide（Excegran, ZNS）もPHTと同様あるいはそれ以上の脳保護作用が報告されている7)。
③てんかんの予防効果
外傷性てんかんは２年間にそのほとんどが発生し、２年を過ぎると発作は軽快する傾向がある。そこで抗てんかん薬を一定期間(２年程度)投与する事によって、てんかんの発生を予防できるのではないかと思われ臨床研究が行われたが、PHTやphenobarbital(PB)を用いた研究では効果は芳しくない15,16,17)。 PBを予防的に投与しても投与期間を過ぎるとてんかんが発生し、外傷性てんかんの発生率は減少しなかった。 ZNSは、皮質凍結による棘波やタングステン酸塗布による棘波を抑制する効果がある。 すなわちてんかん原性焦点の活性を抑制する効果が証明されている。 中村らによって行われた術後けいれんの予防的投薬臨床治験（２重盲検群間比較試験）20)によって、術後１年間のけいれん発現率は5.4% (zonisamide): 6.3% (phenobarbital)と差がなかったが、２年間の追跡では前者が7.1%、後者が12.1%と差が認められた。 特に部分発作の発現率は前者0%:後者5.6%と統計的有意差が示された。 従ってzonisamideは長期にけいれんの発現、特に部分発作を抑制する予防的効果が期待できそうである。
結論として上記high risk患者では予防的投薬が必要と思われるが、使用する薬剤としては部分発作に適応となるPHT, CBZ (carbamazepine), PB,ZNSが選択されるべきである。 VPA(valproate)は全般発作の第一選択薬であり、外傷・術後てんかんの予防的投薬の第一選択とはならない17)。
予防的投薬のこれまでの研究によれば、投薬群と非投薬群のてんかん発生率は0:20.8%,4.0:38.0%,6.0:51.0%と10倍近い発生率の差があり明らかな効果が有るように思われるが、Rapportは1972年のレビューで十分にコントロールされた研究としては評価していない17)。 また抗てんかん薬の血中レベルも研究されておりYoungらの研究ではphenytoinを10-20μg/mlとして１年以内に６％しか発作の発現がなかったので予防的投薬は有効としている36)。
WylerなどはＰＨＴ投与群：対照群＝10%:50%とし、Chekoslovakiaの検討でも2.1%:25%と明らかな差を示した28)。
２重盲検を使用した研究を外傷性てんかんに適用した検討は無いが、開頭術後のてんかんについては発作の発現は投薬群：対照群＝7.9%：16.7%と約２倍の差が認められている(Northら21))。以上の研究では予防的投薬の効果は明瞭のように見えるが、Cavenessらの第一次、二次世界大戦、朝鮮戦争、ベトナム戦争を通じて予防的投薬や脳外科治療の進歩に関係なくてんかんの発現頻度は同じであったとする研究を無視することはできない2)。
血中レベルも十分にコントロールされた長期間の大規模な対照試験が最終的結論を得るためには必要であろう。Temkinらはdouble blind placebo controlledstudyをGCS１０以下の症例に行い、外傷後1週間以内の早期てんかんではphenytoinの抗痙攣作用が明らかに証明されたが、late epilepsyの予防効果が無かったことを報告した32)。
結論としては、前述の外傷性てんかんのリスクの高い患者では一定期間抗てんかん薬を投与することが妥当ではないかと考えられるが小林らの報告では抗けいれん剤の有無とてんかん発生率には有意差が認められなかった13)。もし使用するとすれば成人ではPHTを２年間、小児ではphenobarbitalを２０歳まで用いるのが良いと思われる15)。抗てんかん薬はその有効血中レベルを維持しなければ意味がない。投薬中止は脳波所見を参考にして徐々にweaningするのが正しい。
④発作の発生と停止
てんかん発症についての報告は、戦傷に関した成人のデータが多い。小児まで含めた一般のデータでは潜伏期が長い点が注目されている。 特に小児では成人に比して発作の発生が遅い傾向にある16)。一方Jennettのシリーズではearly seizureは5歳以下の小児では特に起こりやすいと報告されている9)。
外傷性てんかんが持続しやすい（治りにくい）要因として①最初の発作が１週を過ぎて起こる例、②発作の回数が多い例（特に年３回以上のもの）、③焦点発作と全身発作の合併例、の３つをWeissとCaveness(1972)が上げている34)。一方意識障害の長さ、硬膜裂傷は発作の持続とは関係しないとしている。
しかし、外傷性てんかんの特徴として発作の停止の傾向が大きい。2年で約３０％、５年で約５０％の発作停止が報告されている。 中村によれば開放性頭部外傷によるてんかんの３９％、閉鎖性の７０％の発作が停止したという19)。 Walkerは２、３年目から発作が少なくなり、結局10-15年には約４６％が停止するという33)。、
Ｖ）欧米の最近の文献での外傷性てんかん・抗痙攣薬に関する知見
１）Pohlmann-Edenらの研究では、外傷後てんかん
は外傷後２年以内に最初の発作が６８．５％に生じていた23)。 Age-matched controlとの比較での危険因子は、focal sign（初回検査）,missile injury,frontallesions,intracerebral hemorrhage,diffuse contusion,prolonged posttraumatic amnesia, depression fracture, cortical-subcortical lesionsなどであった。 最後の３つの組み合わせが特に危険率が高かった。
またcombined seizure pattern; high seizure frequency,AED-non-compliance,alcohol abuseは発作コントロールが困難である予想因子であった。
２） early post-traumatic epilepsyに対しては
phenytoinの投与は受傷７日以内の痙攣を減少させた。
３） late post-traumatic epilepsyに対しては２年間の追跡調査においてphenytoinの有効性は証明
できなかった。
late post-traumatic epilepsyを予防するための抗痙攣薬の長期投与は望ましくない4,8,12,17,19,21,26,28,29,30,32,37)--- などである。
VI) 外傷性てんかんに関する基礎的研究の動向
a) 錘体細胞の傷ついた軸索のsprouting（発芽）が過剰で反復性の興奮性シナプスを形成し結果的に過剰興奮性神経ネットワークを形成する（McKinneyら１９９７18））。培養海馬スライスをナイフでカットした後に海馬のCA3領域に軸索発芽が生じると一個のneuronの興奮が近接したneuronを興奮させる。 神経末端での伝達物質放出の増加は見られていないが、発芽によってCA3neuronは過剰の興奮性結合を有するようになる。単一の錘体細胞の刺激によってネットワーク内の多シナプス後興奮が著明に増加する。このことがGABA作動性神経伝達の減少は予想に反して存在しなかったにもかかわらず発作が起こる機序を説明する。 このような発芽はCA1領域には認められず、従って生理学的な過興奮はこの領域には認められなかった。 外傷性てんかんが数年経過してから起きるという点などはこの発芽が、場所や損傷の性質がそれぞれ異なる脳損傷後のてんかんを説明する唯一の因子ではないかということを示唆している24,25)。
b) In vivoで病変を２－３週間前に作製した外傷性てんかんモデルの部分的に分離したin vitro皮質てんかんsliceモデルではてんかん性活動が発生する。
このモデルでは発作間歇期のfield potentialに同期した第５層錘体細胞に抑制性多相性シナプス後電位が認められる。このモデルではparalbumin;calbindinなどがGABA性神経細胞体あるいはneuopilに増加する。またGADあるいはGABAの活性が増加することが判明した。これらの事実は慢性皮質損傷に伴うてんかん原性領域ではGABA性抑制が増強されている。 またinterneuronに対する錘体細胞の軸索性発芽やGABA伝達性neuronの増強、抑制性軸索の発芽などによる錘体細胞のシナプス接触の増加などのすべてが抑制性の活動が増強していることに寄与している。 これらの実験結果からは慢性てんかんモデルで従来いわれていた脱抑制仮説は支持されなかった25)。
c) すべてのてんかん現象でGlutamatergicシナプスが重要な役割を果たしている。 シナプス後部のglutamate受容体(ionotropic&metabolic)が広く増強されている。NMDA受容体やAMPA受容体の拮抗剤は多くの動物てんかんモデルで強力な抗痙攣作用を示す。Glutamate 受容体あるいはtransporterにおける多くの異なった変異はてんかん原性に寄与する。 いくつかの遺伝子変化が動物モデルでてんかん原性を示すことが証明されているが、glutamatergic機能に関連した特異な遺伝子変化が人間のてんかん症候群でも関連があるかは証明されていない。 動物モデルでも人間の後天性てんかんでもNMDA受容体の機能変異が明瞭に証明されている。代謝性受容体機能の変化がてんかん原性に重要な役割を果たしている可能性が有る3)。
d) melatoninは鉄イオンによって誘発されたラットにおけるてんかん原性発射をperoxidationを抑制することによって抑制することが証明された10)。
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